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天桥脑科学研究院研究员郁金泰团队多组学整合研究发现老年痴呆药物治疗新靶点

2022年05月12日
       老年发呆是当今全球面临的严峻健康应战, 迄今未有反转或治好发呆的有用战略。而针对发呆,

传统病理改动-Aβ的药物研制折戟不断, 故而开发新的药物医治靶点对发呆的医治含义严重。为了有用地开掘AD的药物靶点, 复旦大学隶属华山医院神经内科、天桥脑科学研讨院(TCCI)研讨员郁金泰教授带领研讨人员归纳运用基因组学、转录组学和蛋白质组学等新式多组学整合研讨战略和多种机器学习办法, 在大脑和血清标本双安排中, 进行了体系的探究。近来, 复旦大学隶属华山医院神经内科、天桥脑科学研讨院(TCCI)研讨员郁金泰教授团队归纳运用一种新式多组学整合研讨战略,

开掘出了ACE等7个基因能够在转录和表达水平上不同程度地调控老年发呆的产生, 有望作为老年发呆新的药物医治靶点。此项研讨成果以题为IdentificationofnoveldrugtargetsforAlzheimersdiseasebyintegratinggeneticsandproteomesfrombrainandblood(脑和血液的遗传和蛋白质多组学整合剖析开掘阿尔茨海默病药物新靶点)宣布在2021年8月11日的神经精力范畴尖端期刊MolecularPsychiatry(《分子精力病学》, IF:15.992)上。论文封面大脑前额叶皮层背外侧区域是AD中心影响的脑区, 此区域内多种AD相关基因的表达水平存在上调或下调。本研讨中全蛋白组相关剖析提示AD患者该皮层区域的6种基因的蛋白丰度表达显着增高, 8种表达显着下降。
       孟德尔随机化研讨法能够讨论因果关系, 并不受稠浊要素及反向因果关系的影响, 其联合贝叶斯共定位剖析确认了其间7种基因的蛋白表达与AD之间同享同一个遗传变异, 其间ACE、ICA1L和SNX32作为AD的保护性靶点, 能够下降AD的发病;而TOM1L2、EPHX2、CTSH和RTFDC1为AD的危险性靶点, 其能够显着添加发病危险。经过来源于单细胞测序(RNA-seq)的细胞特异性表达剖析, 发现上述基因主要在脑内的星形胶质细胞、谷氨酸神经元和血管内皮细胞上显着表达, 并且在AD患者中表现出显着的表达差异。
       相较于大脑标本, 外周血中的基因表达尽管特异性低, 可是标本简单取得, 故而针对于外周血中的基因或蛋白靶点的研制更具价值和可操作性。研讨人员继而剖析人外周血清安排中的4137种蛋白质与AD产生之间的相关。
       成果发现,

ACE在AD患者血清安排中的转录和蛋白表达水均匀显着低于一般对照, 并且孟德尔随机化剖析支撑其与AD产生之间的因果性。
       这提示外周血中ACE基因的表达仍显着影响AD的产生, 可作为医治AD的潜在药物靶点。脑安排和血清安排中三种剖析办法一起支撑的AD潜在药物靶点哈佛医学院麻省总院张灿教授、第三军医大学大坪医院神经内科王延江教授、复旦大学脑科学研讨所诸颖教授、剑桥大学精力病学系JohnSuckling教授、青岛市市立医院谭兰教授一起参加了本项研讨, 郁金泰教授为该论文的通讯作者。
       
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